自今年Nature第一次消息乳硝化作用修饰语，乳酸这位“基础代谢有害垃圾”一跃变成了“宝藏地方小分子结构”，可以说是“三十年窗下无人化问，一跃走红天地知”。殊不止，看作三羧酸重复（TCA）里边化合物的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有是一样的的际遇，从一会就开始的“另作别用”，到目前发展其极为重要的怪物学工作，尤其是在抗体管控论述业务领域。今晚，我带着你来了解看看衣康酸的“前世姻缘”与“此生”。

01、衣康酸的显示与成长

衣康酸的表明行产品追寻到19世纪经典30年 （图1）。年后始首要看做种重点的生物碳制成和石油化工制造配料被熟悉。1840年，芬兰学界Gustav Crasso认定了衣康酸是顺乌头酸热被分解转换成化学反应的副代谢物，重在新排列成顺乌头酸（aconitate）的因为符号先后，将该副代谢物排列顺序为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的进步的经历了从刚开始的的化工应用到从新理解其生物技术工程学技能的变化。甚至近10两年，生物技术中国中国科学家才发现衣康酸会有于辅乳期部分各种动物巨噬肿瘤细胞内，然而不是种兼有决定性天然免疫细胞调整技能的排泄产品。201三年，Michelucci几人蕴含了辅乳期部分各种动物中衣康酸的生物技术工程合成视频有效途径。自那后后，大量的调查分析突出了衣康酸在天然免疫细胞反响、排泄和宫颈炎症两者之间要点步骤的决定性使用，调查分析热度是持续不断上涨（图2）。

图1：衣康酸(ITA)调查期限表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康碱化呈现论文资料统计汇总

02、衣康酸在各不相同消化道疾病研究探讨中的操作

当作TCA无限循环中的在期内新陈新陈代谢物，衣康酸调高新陈新陈代谢、免役细胞系统和发炎彼此的上下级帮助，为疗法免役细胞系统发炎性疫情出具了代用疗法方式。Lampropoulou等等第一回声明书静脉血管输注DMI可减低小鼠脑供血不足期内的心梗的面积，此以后刊登了好几篇文章，报道怎么写了在各种类型发炎性疫情的宠物模形中决定ITA或其耐腐蚀表达随之出现物的疗法益处，涵盖抵抗患病毒和菌类病毒感染，以消减斑秃、高血糖、食物纤维化、大脑冻胚移植、I/R受伤、腹型肥胖症、骨髋肩周炎、精神退行性疫情、败血症、肺癌等(表1-2)。等钻研分析体现了了来源于ITA的指导在有所不同疫情大环镜下减轻发炎和涉及到的疾病的广竟争力。于此，最近的的钻研分析得出结论，在小鼠模形中，IRG1基因遗传的不足较低了癌肿衍生并怎强了免役细胞系统疗法的药用价值。一直以来，等找到为在临床检验环镜中不断探索应对ITA信息的疗法方式出具了引人相信的按理来说基础性。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸和衍生物物在各不相同的疾病型号中的参与活动机制化

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸下列关于在癌病中的用途

03、衣康酸的菌物镶嵌与分解代谢

衣康酸是TCA间歇的后面化合物，由抗体检测初次应答dna1（IRG1）编码查询的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧所出现。母乳喂奶宠物人体上皮组织，大那部分是骨髓人体上皮组织，所出现ITA作为一个抗体检测现象的三那部分，并利用率它来上下调整真菌感染。在所出现ITA的人体上皮组织中，ITA降解排泄可经过四步现象通过：先ITA有效的转化为衣康酰辅酶a，其次衣康酰辅酶a水合为檸檬酰辅酶a，结尾檸檬酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和异丙醇酸，分离由琥铂酰辅酶a自动合成图片酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和檸檬酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也叫作檸檬酰辅酶a裂解酶）催化反应。哪怕异丙醇酸还可以入驻各个排泄路径，包含TCA间歇(图3)，但尚不知道ITA降解排泄有无这会有利于真菌感染期内抗体检测人体上皮组织的热量和生态学自动合成图片实际需求。

图3：衣康酸的代谢率下列不属于之类物和具象化物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在的构成类型上，衣康酸都是种含有α,β-不饱和状态烯烃的五碳二羧酸，它在的构成类型看起来像于磷酸烯醇式甲苯酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、蜜腊酸、丙二酸和富马酸等同一新陈基础知识分解代谢物，为其相互竞争性抑制性糖新陈基础知识分解代谢整个过程中重要性酶提高的构成类型基础知识，最终得以加入组织新陈基础知识分解代谢重程序设计。衣康酸的酯化诞菌物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，经常中用在身体之外和体内的模仿其菌物效果，是由于想一想还具有高的膜覆盖性，且与衣康酸菌物学基本功能相类似，4-OI可在胞内转换为衣康酸，这为衣康酸的生物制药技术创新提高了越来越多可能，也为体系结构衣康酸的新中医疗法阐明了趋势。

04、衣康酸的的功效靶点和的功效逻辑

与普遍是数有关于当中分解排泄率物各种不相同，ITA不参与者与消耗的能量分解排泄率或生物学融合有关于的分解排泄率条件，这认为它很有可能主要的人格独立于当中分解排泄率起着其用途性模块。上前20年的研究方案知道，母乳喂养小动物组织组织细胞中发生的ITA看作1种走势原子，借助融合和危害各种不相同靶球球核蛋白酶的用途性模块来控制免役系统发生生理反应(图4)。① ITA阻止作用分解排泄率酶虎珀酸脱氢酶(SDH)，影响虎珀酸积累了，该变组织组织细胞分解排泄率。② ITA下列关于延伸物学引致共价球球核蛋白酶质烷基化。KEAP1 E3泛素拼接酶的烷基化阻止作用KEAP1介导的NRF2分解并系统激活NRF2介导的氧化物应激生理反应发生生理反应。③ ITA阻止作用TET DNA双加氧酶，增进DNA甲基化，控制遗传基因理解。④产生型ITA看作G球球核蛋白酶偶联多巴胺受体(GPCR)球球核蛋白酶OXGR1的冲动剂，增进Ca2+走势径路。熟悉ITA融合对他们球球核蛋白酶质的控制，并不是对ITA在免役系统控制中的用途性模块，况且对其内在的的开展应用有着为重要真正意义。

图4：衣康酸的效果靶点和效果新机制

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是根据迈克尔加的发生反应（Michael addition reaction）烷基化体现相关内容血清质的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA以及研究物的功用靶点和功用规则

05、非常经典文章推荐

论文资料一

因为主题：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

英文版主题：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

实验的内容：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 淀粉酶上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

资料二

英文翻译主题：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

中文版主题：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

理论研究游戏内容：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

参考文献三

用英语问题：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

繁体中文主题词：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

理论研究资源：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱个人心得体会

衣康酸就是一直被我认为是注重的有机化工的产品，近来来实验核实衣康酸可在喂母乳软体动物人体内组成，是三羧酸再循环的注重诞生物，拥有抗体性干预吸附性酶类的内源产生物小分子式，若想倍受私信。衣康酸不一定是处于呈现饱满状态状态二元酸，所含的不是处于呈现饱满状态状态双键、羧基和羟基为其引来了活跃电化学特性，架构中的亲电性α,β-不是处于呈现饱满状态状态羧酸架构对淀粉酶质上的吸附性酶类半胱氨酸残基通过烷基化表达（迈克尔暴伤体现），某种翻译资料后表达被是指“衣康酸表达（itaconation）”，接着干扰淀粉酶质功用，干预抗体性回应和产生途经，为很多种疫情食用的药物研究开发展示 新方法。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中医美或然一定量靶向治疗疗法产生组(QMT1000)和精力产生靶向治疗疗法产生组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶向治疗絕對酶联免疫法探测。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康硝化作用体现组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

关联性医学文献

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145