心肌玻璃纤维棉化是比较多的肾脏病症异常疗效的核心缘由，迄今为止没有立即争对成玻璃纤维棉細胞的声音特效医治。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不蕴含了心肌钎维化的最顶配患上逻辑，还发觉新一款已将建中药的新领域，为这类难事有了强化性解決方案设计。

的研究最后

01、主要靶点

SNO-PKM2在心肌纤维板化中活性朋友变高

研究通过S-亚硝基化淡化膳食纤维质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高抒发于CFs、心肌内部中未监测到，拥有价值体系科研人。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，查证NO是体现來源。哪一出现 首轮知道SNO-PKM2是心肌仟维化的特男人体现蛋白酶，为共识机制设计重设基本靶点。

图1 SNO-PKM2在肝脏弹性纤维化步骤中增加

02、装饰位点

Cys49和Cys326是核心技能位点

经过液质色谱-并接质谱定量分析，精准定位监定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO表现关键因素位点。基本功能验正表现，遗忘内源性PKM2后，经过表现Cys49/326S双突变的体（MUT）可基本阻挡AngII分析的SNO-PKM2增高，并抑止CFs成功激活标记物α-SMA表现，且不反应基线情形下PKM2的四聚化和酶亲水性。

图2 PKM2的S-亚硝基化会发生在Cys49/326位点

03特点效用

SNO-PKM2限制PKM2化学活化驱动器CFs启用

空间形式剖析展示Cys49和Cys326座落在PKM2促使空间形式域，淡化后单独较低PKM2酶抗逆性，严重破坏其高抗逆性四聚体空间形式（双转变体可回到）。作用上，SNO-PKM2借助调节PKM2，引致糖酵解阻挠、磷酸戊糖方法系统激活的产生重编程学习，另外出现线粒体耗氧率较低、ROS变高、膜电极电位丢弃，终极促进改革CFs增值及向肌成纤维素癌细胞分解。心衰我们心肌组识中PK酶抗逆性强势最低供体，验证通过了这一个作用变化。

图3 SNO-PKM2推进小心肝成氯纶体神经元向肌成氯纶体神经元细胞分化

04、碳原子规则

GSN依赖关系手段驱动包线粒体过渡分化

凭借免疫检测共水解构建质谱具体分析，挑选出与PKM2相护用的凝溶胶蛋清酶（GSN）为目标上游原子。检测印证，AngII热血后，PKM2与GSN构建衰弱，GSN与发动机相关的蛋清酶1（DRP1）构建强化。规则上，SNO-PKM2凭借降低了PKM2四聚化，放出GSN，加快DRP1-S616位点磷碱化及线粒体转运公司，加剧线粒体优化分化，终结刺激CFs。敲低GSN或抑制作用CaMKII可抑制该方式，瓦解弹性纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶血清信任性方法介导DRP1的线粒体转位

5、身体内部验正

PKM2敲除加料钎维化，基因变异体可打败

创造出一个CFs特异形PKM2條件性敲除（cKO）小鼠，TAC开刀后找到：cKO小鼠心脏病收縮/舒张性能衰退（EF、FS削减，E/E’上升），心肌肥大、胶原形成沉积相关性加剧，得知CFs中PKM2缺乏减少钎维化。向cKO小鼠转染SNO驱散型PKM2双突变率体后，给出病检表型均相关性倒转，而转染原生态型PKM2无该结果，时心肌阻止中SNO-PKM2横向、线粒体分列因素复原平常。

图5 SNO-PKM2可诱导型TAC小鼠形成心肥大和心植物纤维化

06、疗法空间

mitapivat极量依耐性减轻纤维棉化

身体之外进行检测呈现，mitapivat标准容量依懒性提高PKM2活性酶，变低棉合成纤维化符号物表答；休内进行检测中，TAC小鼠受到mitapivat（10/50mg/kg，本周二次）后，肾脏的功能、心肌肥大及棉合成纤维化均取得改进（P<0.0001），高标准容量可以让EF、FS贴近没问题技术水平。还有，mitapivat具备疗法（TAC后即时给药）和疗法（TAC后2周给药）能力，且无分明肝肺肾副能力。

图6 mitapivat预处里得到缓解了TAC诱导性的心肌纤维素化和脑力衰弱

论文总结

本科研首个阐述“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分列-心肌植物仟维化”的完整的工作机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化用途体现，依据阻止其亲水性与四聚化、影响GSN相互之间用途，驱动下载DRP1介导的线粒体神经太过紧绷分列，之后激话CFs。PKM2激话剂（特别是是mitapivat）可恰恰能阻隔某病理环路，有效果减轻植物仟维化。mitapivat已新批监床软件应用，防护性确切，可能更快推行至心肌植物仟维化监床科研，为一项缺少靶点根治的患病提供了新思路。

拜谱总结ppt

该探析时需折射出SNO-PKM2（Cys49/326位点）经过GSN-DRP1环路控制线粒体过于瓦解，以后激话心肌成棉棉玻璃纤维组织产生心肌棉棉玻璃纤维化；FDA获准药材mitapivat可经过激话PKM2抑制该环路，为心肌棉棉玻璃纤维化给出新手术治疗策略。

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考虑学术论文

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.