去势减少性走在前烈腺癌（CRPC）是走在前烈腺癌最新近展的终末价段，其主要驱动下载主观因素为雄的激素蛋白激酶（AR）的走势走势通路再更改密码。AR的走势减缓剂（如恩杂鲁胺）虽能目前减缓CRPC最新近展，但耐药肺结核率高，已是为监床开展的核心区技术难题。

2025年10月23日，东南本科大学考研/山大齐鲁/广东本科大学考研合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

研究方案效果

01.几组学阐述确定ZDHHC2为首要系数

核蛋白组、脂质组、棕榈酰化装饰组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2能有效的CRPC癌细胞在恩杂鲁胺疗法后的维持

02.ZDHHC2的转录监测

在ChIP-Atlas出现 FOXA1、AR等机会国家宏观国家宏观调控ZDHHC2，ChIP-seq屏幕上显示FOXA1在ZDHHC2重新启动服务器子的涌入率更为明显提升，而AR无距离（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均更为明显大幅度降低ZDHHC2的mRNA及蛋清水平方向面（图2E-H），过展现FOXA1则上涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需使用TET2才可以国家宏观国家宏观调控ZDHHC2，且TET2做用不依赖于其酶活（图2K-L）；且出现 FOXA1/CXXC5/TET2软型物在增强学习ZDHHC2重新启动服务器子区H3K27ac水平方向面，转录上涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药的CRPC肿瘤细胞中，ZDHHC2基因组的转录总体水平调整

03.ZDHHC2可以通过促使铁阵亡有助于抗药性

ZDHHC2敲低的C4-2组织淀粉酶组现示，铁突然伤亡关健安装驱动指数ACSL4有效上涨（图3C），脂质组现示脂质排泄失衡（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1净化处理（ZDHHC2调控剂）可有效多CRPC组织的脂质过空气氧化程度、MDA含氧量、脂质ROS，减低组织杀灭（图3H-J）；ZDHHC2过表达方式可降底所诉铁突然伤亡指数公式，维系线粒体型态（图3K-L）；铁突然伤亡调控剂（Lip-1）可降低恩杂鲁胺对敏锐CDX模型工具的抑瘤使用效果，材料铁突然伤亡是恩杂鲁胺有效时间的关健介导情况。

图3 ZDHHC2用压制脂质过氧化的物转化成和铁死亡视频，增进恩杂鲁胺耐药肺结核性

04.ZDHHC2实现USP19推动ACSL4泛素-淀粉酶酶体分解

ZDHHC2仅不良后果ACSL4蛋清平行（不不良后果mRNA），泛素-蛋清酶体调节剂（MG132）不可逆转转ACSL4光降解塑料，而自噬调节剂（Baf-A1）无法，检验其管控依赖症泛素化光降解塑料（图4A-C）；棕榈酰化蛋清组建立到4个泛素有关蛋清，仅敲低USP19可较低ACSL4蛋清平行（不不良后果mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4随便互不功用（GSTpull-down/PLA检验），采用调节ACSL4的K48位泛素化延缓其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前茅腺癌集体集成电路芯片屏幕上显示ACSL4与USP19蛋清平行正有关，与ZDHHC2负有关（图4B-G）。

图4 ZDHHC2根据USP19促使ACSL4的泛素-蛋清酶体溶解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19同时综合，综合地域为ZDHHC2的电脑端（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT工作证明格式文件USP19长期存在内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR需求表现，仅ZDHHC2敲除可有效影响USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表达方式可提升其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化核蛋白组及基因变异工作证明格式文件，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S基因变异体棕榈酰化能力有效影响（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化削减其与ACSL4的综合

ZDHHC2过表达出可减掉USP19与ACSL4的间接反应，TTZ1外理或ZDHHC2敲除则激发该反应（图6A-C）；USP19C152S突变的体与ACSL4融合更强，可强势激发铁窒息枯死、提高了恩杂鲁胺神经准确性的（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁窒息枯死激活码，验证ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特喜欢的人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会暗削其与ACSL4的能够 影响，借以利用调节铁牺牲来提高抗药力

07.ZDHHC2促使剂TTZ1的药用价值与应急性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不需要反应ACSL4技术、铁消亡质量指标及恩杂鲁胺明感性状态（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1明感/抗药性受损细胞及恩杂鲁胺抗药性PDX模式化中，TTZ1可有效完全恢复ACSL4技术、激活开通铁消亡、瓦解抗药性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺聯合选择不反应小鼠身高体重、肾脏功能性功能性（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺操作后使得CRPC人体细胞的存活率

原创文章个人总结

本的研发重视去势忍受性前茅腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的耐药性性肺结核性故障 ，能够两组学分析一下察觉到棕榈酰转让酶ZDHHC2是关键因素驱动程序系数，出现恩杂鲁胺耐药性性肺结核性；的研发团队合作设计的ZDHHC2特情人治理和改善剂TTZ1可在CRPC组织细胞系和病患者种类异种胚胎植入（PDX）建模 中治愈恩杂鲁胺耐药性性肺结核性，灵魂存在ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是排解CRPC耐药性性肺结核性的可以用在药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中系统异常过理解，并调控铁死掉规则图

拜谱总结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱生物学学可出示护肤品常用面、能力体系建设最成长期的半胱氨酸呈现编拜谱生物护肤品，包扩棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺过酸、硫化恢复原、游离态于巯基，积累更多了很多的项目流程体验，助推一编拜谱生物内容刊登。最为脂质基础排泄转化查测的领域的发展者，拜谱生物学学建设了改善的脂质基础排泄转化改善实施方案主要包括:MLT4500医疗mtk骁龙量靶点疗法药物治疗治疗脂质组、PLT5500草本植物mtk骁龙量靶点疗法药物治疗治疗脂质组、靶点疗法药物治疗治疗脂质组（2500+）、短链碳水化合物酸、游离态于碳水化合物酸靶点疗法药物治疗治疗基础排泄转化组已经非靶点疗法药物治疗治疗脂质组、欢迎会咨询中心，的合作共研!

规范论文

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（参考使用论文资料有误，纠正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）